ADMINISTRACIÓN MATERNA DE METAMIZOL

CASO CLINICO

POSIBLE ASOCIACIÓN ENTRE LA ADMINISTRACIÓN MATERNA DE METAMIZOL E HIPERTENSIÓN PULMONAR  PERSISTENTE EN EL RECIÉN NACIDO

Introducción

La elevada resistencia vascular pulmonar in útero es un componente necesario para el mantenimiento de la circulación fetal normal.

En el momento del nacimiento se inicia una serie compleja de fenómenos con el objetivo de sustituir la placenta por el pulmón como órgano principal de intercambio gaseoso.

En la primera inspiración la resistencia vascular pulmonar disminuye de forma notable y sigue disminuyendo en las primeras horas y días de edad.

Existe un grupo heterogéneo de procesos que pueden modificar este fenómeno normal, en los cuales la resistencia vascular pulmonar no disminuye, ocasionando la hipertensión pulmonar persistente del neonato (HPPN) o persistencia de la circulación fetal.

Aunque la fisiopatología básica de HPPN se conoce de modo incompleto, la administración materna de determinados fármacos puede producir HPPN debido al cierre fetal del ductus arterioso y la consiguiente hipertrofia de la capa muscular de las arteriolas pulmonares.

Aportamos dos casos de HPPN con el antecedente materno de administración de metamizol (Dipirona) en los días anteriores al parto.

Casos clínicos

Caso 1

RN varón, hijo de una madre de 31 a. Paridad 1-0-0-1. Gestación controlada, normal hasta unos 15 d. antes del parto, que presenta ciatalgia, iniciando tratamiento 4 d. después con Baralgina y diazepam durante 7 d., hasta que ingresa en nuestro centro por persistencia de la ciatalgia.

Durante su ingreso se le administró metamizol y complejo vitamínico B hasta el parto. Al no mejorar el cuadro se induce el parto con occitócicos. En total estuvo tomando metamizol los 11 d. previos al parto. Parto a las 37 s. 3 d., amniorrexis artificial 8 h. antes del parto, aguas claras y escasas, eutócico, cefálico, 1 circular apretada, anestesia peridural, registros normales durante el parto sólo algún DIP I durante el expulsivo. PN: 2.900, T: 47, PC: 34. Apgar: 8/9, no reanimación. Al subir a la nurseria presenta coloración algo pálida de piel con acrocianosis, quejido intermitente, discreto distrés, sensorio despejado, activo, responde a estímulos. A C/R.: buena ventilación pulmonar, no soplos. Ta Rectal: 35°. Se deja en la incubadora con O2 al 25%, manteniendo unas saturaciones de O2 en pie I., entre 90-95% durante las primeras 4 h.

Posteriormente precisa concentraciones de O2 cada vez más altas para mantener la Sat. normal, presentando ocasionalmente caídas bruscas de la Sat. de muy breve duración que se recuperan espontáneamente. Se procede a su traslado a un hospital de nivel III.

A su ingreso, a las 6 h. de edad, iniciaron intubación endotraqueal y ventilación mecánica, precisando desde las primeras horas necesidades de O2 altas, manteniendo TcPCO2 correctas.

Se practica Rx tórax donde se aprecia discreta cardiomegalia. Analítica sanguínea normal. Cultivos de sangre y LCR negativos. TA: 56/45. Ante la sospecha de HPPN se practica ecocardiograma Doppler que confirma el diagnóstico, por lo que se decide curarización y administración de drogas vasoactivas.

Presenta mala evolución clínica con necesidades de O2 cada vez más altas, varios neumotórax D. que requieren drenaje, shock cardiogénico, 2 episodios de bradicardia, no recuperándose de la última, produciéndose la muerte por paro cardiorrespiratorio a los 6 días de edad.

La anatomía patológica es compatible con HPPN: se evidencia ductus arterioso abierto, foramen oval permeable, e hipertrofia de la pared de las arterias de mediano y pequeño calibre. Además, se hallan signos compatibles con insuficiencia cardíaca D., hepatoesplenomegalia, traqueítis aguda severa con signos de bronquitis obstructiva, bronconeumonía LSI. y hematopoyesis extramedular focal en hígado y bazo.

ENFERMEDADES EN GESTANTES DE EDAD AVANZADA

Enfermedades Maternas e Infantiles

Ciertos padecimientos médicos ocurren con más frecuencia en mujeres embarazadas mayores de 40 años, incluyendo  diabetes, presión arterial alta y  trastornos de la tiroides. Afortunadamente, estos padecimientos se pueden diagnosticar y controlar antes del embarazo y muchos de los medicamentos que se utilizan para tratar estos trastornos se pueden utilizar con seguridad durante el embarazo. Si actualmente toma medicamento y está planeando un embarazo, hable con su doctor. Un cambio en el medicamento o un ajuste de la dosis podría ser necesario.

Si no se trata apropiadamente, las enfermedades maternales pueden afectar adversamente al feto. La presión arterial incontrolada puede eliminar el crecimiento fetal, en casos severos, puede dar como resultado mortinato; y, el mal control de los niveles de azúcar en la sangre durante el embarazo puede dar como resultado crecimiento fetal anormal. El cuidado prenatal temprano y el acertado uso de medicamento puede disminuir estos riesgos considerablemente.

Algunas de las complicaciones más comunes entre las mujeres de más de 35 años son:

•  Diabetes gestacional. Esta forma de diabetes se desarrolla por primera vez durante el embarazo. Los estudios sugieren que las mujeres de más de 35 años tienen aproximadamente el doble de probabilidades que las mujeres más jóvenes de desarrollar diabetes gestacional. Las mujeres con diabetes gestacional tienen más probabilidades de tener bebés de gran tamaño que corren el riesgo de sufrir lesiones durante el parto y de tener problemas durante las primeras semanas de vida (como problemas respiratorios).

•  Alta presión arterial. Al igual que con la diabetes, estas mujeres pueden desarrollar alta presión arterial por primera vez durante el embarazo. Este tipo de alta presión arterial o hipertensión suele denominarse hipertensión inducida por el embarazo o, en su forma más grave, preeclampsia. Algunos estudios han comprobado que la hipertensión inducida por el embarazo es más común en las mujeres de más de 35 años.

•  problemas de placenta - El problema más frecuente es la placenta previa, por el cual la placenta cubre parte o la totalidad de la abertura uterina (cuello del útero). Un estudio comprobó que las mujeres que tienen cerca de 40 años tienen el doble de probabilidades, y las mujeres de más de 40 años casi tres veces más probabilidades, que las mujeres más jóvenes de tener esta complicación. La placenta previa puede producir hemorragias fuertes durante el parto que pueden poner en peligro la vida de la madre y del bebé. Por lo general, una intervención cesárea puede evitar complicaciones graves.

•  Nacimiento prematuroLas mujeres de más de 40 años tienen más probabilidades que las mujeres de entre 20 y 39 años de tener un parto prematuro (antes de cumplidas las 37 semanas de embarazo). De 2003 a 2005, el 16.6 por ciento de las mujeres de más de 40 años tuvieron un parto prematuro, en comparación con un 12.5 por ciento de las mujeres de 30 a 39 años, y el 11.9 por ciento de las mujeres de 20 a 29 años.              Los bebés prematuros corren un riesgo mayor de tener problemas de salud durante las primeras semanas de vida y de padecer incapacidades permanentes. Algunos estudios también sugieren que las mujeres de 40 a 49 años podrían tener un mayor riesgo de tener un bebé de bajo peso al nacer (menos de cinco libras y media). (El bajo peso al nacer puede ser resultado de un nacimiento prematuro, un desarrollo insuficiente antes de nacer o ambos.)

•   Nacimiento sin vida. El nacimiento sin vida es la muerte del feto luego de 20 semanas de embarazo. En una serie de estudios se ha comprobado que las mujeres de más de 40 años tienen de dos a tres veces más probabilidades que las mujeres de entre 20 y 30 años de tener un nacimiento sin vida. No se conocen bien las causas de estas pérdidas trágicas en las mujeres de más de 40 años.

• Defectos Genéticos- Es un hecho desafortunado pero incontrovertible que a medida que una mujer envejece, una mayor proporción de sus óvulos envejecidos contienen anomalías cromosómicas. En la actualidad, algunas clínicas de  esterilidad tienen la tecnología para eliminar estos óvulos anormales, pero para la mayoría de las mujeres que se vuelven a embarazar después de la edad de 40 años, el riesgo de tener un defecto congénito aumenta con base a la edad.                                                            Aunque la población general de las mujeres en etapa reproductiva tiene una probabilidad del 3% de dar a luz a un niño con un defecto congénito, después de la edad de 40 años, este riesgo se encuentra entre el 6% y el 8%. La probabilidad de tener un bebé con síndrome de Down es de aproximadamente 1 de cada 365 a la edad de 35 años. Este número aumenta a 1 de cada 100 en la edad de 40 años y hasta 1 de cada 40 en la edad de 45 años.

• Pérdida del Embarazo

También la pérdida del embarazo aumenta con la edad avanzada. Aproximadamente el 60% de los abortos espontáneos en una etapa temprana del embarazo (primer trimestre) se deben a anomalías genéticas del feto. En general, las mujeres embarazadas experimentan abortos espontáneos en el 15% del tiempo. Después de la edad de 40 años, esta incidencia casi se duplica. También existe un aumento moderado en mortinatos después de la edad de 40 años debido a una combinación de complicaciones médicas que afectan el embarazo y defectos congénitos mortales.

Complicaciones del Trabajo de Parto y Alumbramiento

Las complicaciones del trabajo de parto y alumbramiento que se observan con más frecuencia en mujeres mayores de 40 años incluyen:

-  Parto prematuro 

-  Separación prematura de la placenta que provoca hemorragia

-  Placenta previa (colocación anormal de la placenta sobre la abertura del cuello uterino)

-  Liquido amniótico teñido de meconio (desperdicio fetal en el liquido amniotico que puede ser dañino si lo inhala el bebe al nacer)

-  Hemorragia pos parto

-  presentación fetal anómala (presentación de nalgas y otras posiciones aparte de la posición de cabeza)

Como resultado, el índice de parto por cesárea es considerablemente mayor en este grupo de edad. 

ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS EN EL EMBARAZO

Durante la etapa gestacional en la mujer se producen una serie de cambios fisiológicos adaptativos importantes (aumento del volumen plasmático, disminución de unión a proteínas, aumento del filtrado glomerular,…) que, además de influir en el curso y evolución de los procesos padecidos en dicho período, interfieren y modifican la farmacocinética de los medicamentos empleados, pudiendo influir tanto en su eficacia como en su seguridad.


Estos cambios fisiológicos pueden modificar la farmacocinética en las distintas fases de la misma, desde la absorción del fármaco hasta la eliminación del mismo.

Los cambios tienden a producirse de forma gradual a lo largo del embarazo, siendo más intensos en el último trimestre del mismo y desapareciendo pocas semanas después del parto.

FACTORES DEPENDIENTES DE LA MADRE

1. Absorción

• Absorción oral: la disminución de la motilidad gastrointestinal va a favorecer que exista un contacto durante más tiempo entre el medicamento y la mucosa gastrointestinal, lográndose una mayor tasa de absorción del fármaco, sobre todo en aquellas formas farmacéuticas de lenta disolución o liberación del principio activo. Así, en la mujer gestante se produce un aumento en la absorción de Ca y Fe por este mecanismo. Además, en la embarazada existe una disminución de la producción de ClH, lo que va a producir un incremento relativo del pH (se hará más alcalino), con lo que los medicamentos ácidos se encontrarán principalmente ionizados y tendrán dificultad para atravesar la barrera intestinal (dificultad de absorción). Por el contrario, en pH alcalino, las bases se encontrarán no ionizadas y, por tanto, difundirán con mayor facilidad a través de la barrera intestinal (mayor absorción). Otro aspecto que interviene en la absorción oral de medicamentos en la embarazada es el ligero retraso en la velocidad de vaciado gástrico que experimentan éstas. 

• Absorción pulmonar: en administración pulmonar (inhaladores...) hay que esperar un aumento de la absorción del fármaco, motivado en parte por el aumento del flujo sanguíneo pulmonar y en otra por el estado de hiperventilación provocado por la taquipnea fisiológica. 

2. Distribución:

La distribución del medicamento en el organismo de una mujer embarazada se ve influido por dos factores que van a producir efectos opuestos:

• Aumento del volumen plasmático circulante: al haber una mayor cantidad de plasma, habrá una menor concentración de fármaco por unidad de volumen tras la administración de una dosis fija de medicamento. 

• Proteinuria fisiológica que conduce a una hipoproteinemia o disminución de la tasa de proteínas en plasma (principalmente albúmina). 

La disminución de los niveles de albúmina va a hacer que se incremente la fracción libre de los medicamentos, siendo especialmente importante en aquéllos con una elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas. Ya sabemos que la fracción de fármaco libre es la farmacológica y toxicológicamente activa, por ser la única que puede atravesar membranas, ya sea para acceder a sus puntos de acción o para ser eliminada.

3. Metabolismo: 

El metabolismo hepático de primer paso no experimenta grandes cambios en las embarazadas y salvas excepciones, no va a ser un factor que modifique el comportamiento previsto de un medicamento.

Lo que sí se puede esperar es que se produzca un aumento de los fenómenos de inducción enzimática de forma endógena, motivados fundamentalmente, por el incremento de la tasa de progesterona en la gestante. La progesterona, comportándose como inductor enzimático, va a aumentar la tasa y la velocidad del metabolismo de otros fármacos (sobre todo, los que tienen un elevado índice de metabolismo hepático), conduciendo a una disminución de su semivida y, por consiguiente, de su acción.

También hay que tener presente que se pueden producir otras interferencias que vienen a distorsionar en sentido contrario lo comentado.

Así, el aumento de los niveles de glucocorticoides que ocurren en la embarazada (ver cambios fisiológicos endocrinos) va a producir un aumento en el metabolismo de éstos, con lo que, de forma competitiva, los glucocorticoides van a “robar” recursos de metabolización a otros medicamentos, incrementándose la concentración de éstos en el organismo. 

4. Eliminación:

En la embarazada, los cambios en la función renal van a condicionar el ritmo y la cantidad de fármaco excretado. El aumento de volumen minuto va a conducir a un notable incremento del flujo sanguíneo renal, elevando, por consiguiente, el ritmo de filtración glomerular.

La consecuencia lógica va a ser un aumento de la cantidad de medicamento excretado, con la consiguiente disminución de su concentración plasmática y de su semivida. Este aspecto es muy importante para aquellos medicamentos que tienen un elevado porcentaje de eliminación renal, sirviendo de ejemplos característicos los digitálicos y los antibióticos.

Hay que recordar que la excreción renal se va a ver, además, favorecida por el aumento de la fracción libre de fármaco que ocurre por la hipoproteinemia fisiológica. Si además nos encontramos en presencia de un medicamento hidrosoluble y con bajo peso molecular, las condiciones serán las óptimas para un aclaramiento eficaz y rápido del fármaco. 

FACTORES NO DEPENDIENTES DE LA MADRE

Hasta ahora, hemos comprobado cómo los cambios que experimenta una mujer embarazada en su organismo son capaces de modificar la respuesta o el comportamiento de un medicamento. Ahora bien, de igual importancia son aquellos otros factores que no dependen de la madre directamente, sino de circunstancias ajenas a ella.

Por ejemplo, la placenta, que es el “intermediario” entre la madre y el feto en el intercambio de sustancias, va a jugar un papel primordial en el paso de medicamentos a través suyo. Dicho de otra forma, del comportamiento y las propiedades de la placenta va a depender, en gran medida, que un medicamento alcance la circulación fetal y allí pueda ejercer sus efectos (terapéuticos, secundarios, teratógenos...).

Como norma general, podemos establecer que cuanto mayor superficie y menor grosor tenga la placenta, mejor se producirá la difusión de medicamentos a través suyo, y viceversa.

El pH del cordón umbilical también va a contribuir a conformar la respuesta, o bien, el comportamiento de un medicamento. El pH de la sangre del cordón es ligeramente más ácido que el de la sangre materna, por consiguiente, se producirá un mayor atrapamiento de los medicamentos básicos en el cordón, donde se encontrarán más ionizados.

Por tanto, es también bastante seguro que los medicamentos básicos accedan antes, y de forma más eficaz que los ácidos, a la circulación fetal.

Otros factores no menos importantes son los debidos a las propiedades físico-químicas del fármaco administrado:

•  Liposolubilidad: a mayor liposolubilidad, mayor difusión a través de membranas y mayor distribución hacia los tejidos con alto contenido lipídico (recordar que en la embarazada está aumentada la tasa de lípidos corporales). 

•  Grado de ionización: los medicamentos ionizados están atrapados y no difunden a través de membranas (ácidos en medio básico y bases en medio ácido). 

•  Peso molecular: cuanto menor sea el Pm tanto mejor difundirá y se filtrará el fármaco, y viceversa. Esta es la razón por la que la insulina, con un elevado peso molecular, no es capaz de atravesar la barrera placentaria y no alcanza al feto, convirtiéndose en el tratamiento de elección de la embarazada diabética. 

• Unión a proteínas plasmáticas: la fracción de fármaco unida a las proteínas plasmáticas no es susceptible de difundir, actuar ni eliminarse del organismo. Sólo la fracción libre es la farmacológica y toxicológicamente útil; por tanto, habrá que prestar gran atención a los desplazamientos de sus puntos de unión con proteínas plasmáticas o a estados de hipoproteinemias. 

FISIOLOGÍA DE LA LACTANCIA

1.1-       

Reflejo de producción de leche

El estímulo nervioso del pezón y de la areola, produce mediante un reflejo neuroendocrino la liberación en la hipófisis de la prolactina y de la oxitocina.

La succión del bebé estimula las terminaciones nerviosas de la areola que pasan el mensaje a la hipófisis que inmediatamente libera (en las células lactotropas del lóbulo anterior) la prolactina y posteriormente la oxitocina, la cual comprime la malla mioepitelial que envuelve a los alvéolos y permite la salida de la leche.

Prolactina

Se libera en la hipófisis anterior.

Activa la formación de la leche en los alvéolos mamarios.

Los niveles de prolactina se mantienen muy elevados durante las últimas semanas de gestación. Sin embargo no se produce leche debido al efecto inhibidor de los estrógenos y la progesterona.

Pasado el parto, y con la expulsión de la placenta, disminuyen los niveles de estrógenos y  progesterona, y la prolactina puede desarrollar su actividad lactogénica.

Durante el parto, si la madre no ha sido tratada con analgésicos, y en el momento del nacimiento del hijo, durante la primera hora, están en contacto madre y bebé, se alcanzan los niveles más altos de endorfinas (sustancias opiáceas, fabricadas en el hipotálamo. Químicamente, son polipéptidos de cadena larga). Las endorfinas permiten a la madre identificar al bebé y crear lazos afectivos. Las endorfinas inducen la liberación de la prolactina

Reflejo de eyección de la leche

La oxitocina

Secretada por el cerebro primitivo (el que tenemos en común con los mamíferos) y liberada por el lóbulo posterior de la hipófisis, actúa sobre la célula mioepitelial que se contrae y provoca el reflejo de eyección o bajada de la leche.

En la primera hora postparto, se alcanzan los niveles más altos de oxitocina, si están juntos el bebé y la madre “piel con piel”

En los primeros días, el reflejo de eyección es incondicionado, y no puede ser inhibido por la ansiedad.

Pero después, la oxitocina se produce por un reflejo condicionado a ver y escuchar al bebé o como resultado de la preparación para darle el pecho.

Al ser un reflejo condicionado, queda bajo control de centros cerebrales superiores y también se inhibe por el miedo, este es un mecanismo de protección que permite en los mamíferos, huir a la hembra sin dejar rastro.

La leche sale porque la madre la expulsa

La respuesta de las mujeres a la oxitocina, durante la lactancia es variada.

Algunas sienten la bajada de la leche, o el golpe de leche como pinchazos en el pecho y la leche sale a chorro. Otras sienten hormigueo y la leche gotea. Y otras no tienen ninguna de estas sensaciones, y también es normal.

Lo importante es que se contraigan las células mioepiteliales y creen una presión positiva en el sistema de conductos, y la leche llegará a los senos galactóforos, y de ahí pasa al bebé que los exprimirá con la acción de la lengua y la mandíbula.