ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS EN EL EMBARAZO

Durante la etapa gestacional en la mujer se producen una serie de cambios fisiológicos adaptativos importantes (aumento del volumen plasmático, disminución de unión a proteínas, aumento del filtrado glomerular,…) que, además de influir en el curso y evolución de los procesos padecidos en dicho período, interfieren y modifican la farmacocinética de los medicamentos empleados, pudiendo influir tanto en su eficacia como en su seguridad.


Estos cambios fisiológicos pueden modificar la farmacocinética en las distintas fases de la misma, desde la absorción del fármaco hasta la eliminación del mismo.

Los cambios tienden a producirse de forma gradual a lo largo del embarazo, siendo más intensos en el último trimestre del mismo y desapareciendo pocas semanas después del parto.

FACTORES DEPENDIENTES DE LA MADRE

1. Absorción

• Absorción oral: la disminución de la motilidad gastrointestinal va a favorecer que exista un contacto durante más tiempo entre el medicamento y la mucosa gastrointestinal, lográndose una mayor tasa de absorción del fármaco, sobre todo en aquellas formas farmacéuticas de lenta disolución o liberación del principio activo. Así, en la mujer gestante se produce un aumento en la absorción de Ca y Fe por este mecanismo. Además, en la embarazada existe una disminución de la producción de ClH, lo que va a producir un incremento relativo del pH (se hará más alcalino), con lo que los medicamentos ácidos se encontrarán principalmente ionizados y tendrán dificultad para atravesar la barrera intestinal (dificultad de absorción). Por el contrario, en pH alcalino, las bases se encontrarán no ionizadas y, por tanto, difundirán con mayor facilidad a través de la barrera intestinal (mayor absorción). Otro aspecto que interviene en la absorción oral de medicamentos en la embarazada es el ligero retraso en la velocidad de vaciado gástrico que experimentan éstas. 

• Absorción pulmonar: en administración pulmonar (inhaladores...) hay que esperar un aumento de la absorción del fármaco, motivado en parte por el aumento del flujo sanguíneo pulmonar y en otra por el estado de hiperventilación provocado por la taquipnea fisiológica. 

2. Distribución:

La distribución del medicamento en el organismo de una mujer embarazada se ve influido por dos factores que van a producir efectos opuestos:

• Aumento del volumen plasmático circulante: al haber una mayor cantidad de plasma, habrá una menor concentración de fármaco por unidad de volumen tras la administración de una dosis fija de medicamento. 

• Proteinuria fisiológica que conduce a una hipoproteinemia o disminución de la tasa de proteínas en plasma (principalmente albúmina). 

La disminución de los niveles de albúmina va a hacer que se incremente la fracción libre de los medicamentos, siendo especialmente importante en aquéllos con una elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas. Ya sabemos que la fracción de fármaco libre es la farmacológica y toxicológicamente activa, por ser la única que puede atravesar membranas, ya sea para acceder a sus puntos de acción o para ser eliminada.

3. Metabolismo: 

El metabolismo hepático de primer paso no experimenta grandes cambios en las embarazadas y salvas excepciones, no va a ser un factor que modifique el comportamiento previsto de un medicamento.

Lo que sí se puede esperar es que se produzca un aumento de los fenómenos de inducción enzimática de forma endógena, motivados fundamentalmente, por el incremento de la tasa de progesterona en la gestante. La progesterona, comportándose como inductor enzimático, va a aumentar la tasa y la velocidad del metabolismo de otros fármacos (sobre todo, los que tienen un elevado índice de metabolismo hepático), conduciendo a una disminución de su semivida y, por consiguiente, de su acción.

También hay que tener presente que se pueden producir otras interferencias que vienen a distorsionar en sentido contrario lo comentado.

Así, el aumento de los niveles de glucocorticoides que ocurren en la embarazada (ver cambios fisiológicos endocrinos) va a producir un aumento en el metabolismo de éstos, con lo que, de forma competitiva, los glucocorticoides van a “robar” recursos de metabolización a otros medicamentos, incrementándose la concentración de éstos en el organismo. 

4. Eliminación:

En la embarazada, los cambios en la función renal van a condicionar el ritmo y la cantidad de fármaco excretado. El aumento de volumen minuto va a conducir a un notable incremento del flujo sanguíneo renal, elevando, por consiguiente, el ritmo de filtración glomerular.

La consecuencia lógica va a ser un aumento de la cantidad de medicamento excretado, con la consiguiente disminución de su concentración plasmática y de su semivida. Este aspecto es muy importante para aquellos medicamentos que tienen un elevado porcentaje de eliminación renal, sirviendo de ejemplos característicos los digitálicos y los antibióticos.

Hay que recordar que la excreción renal se va a ver, además, favorecida por el aumento de la fracción libre de fármaco que ocurre por la hipoproteinemia fisiológica. Si además nos encontramos en presencia de un medicamento hidrosoluble y con bajo peso molecular, las condiciones serán las óptimas para un aclaramiento eficaz y rápido del fármaco. 

FACTORES NO DEPENDIENTES DE LA MADRE

Hasta ahora, hemos comprobado cómo los cambios que experimenta una mujer embarazada en su organismo son capaces de modificar la respuesta o el comportamiento de un medicamento. Ahora bien, de igual importancia son aquellos otros factores que no dependen de la madre directamente, sino de circunstancias ajenas a ella.

Por ejemplo, la placenta, que es el “intermediario” entre la madre y el feto en el intercambio de sustancias, va a jugar un papel primordial en el paso de medicamentos a través suyo. Dicho de otra forma, del comportamiento y las propiedades de la placenta va a depender, en gran medida, que un medicamento alcance la circulación fetal y allí pueda ejercer sus efectos (terapéuticos, secundarios, teratógenos...).

Como norma general, podemos establecer que cuanto mayor superficie y menor grosor tenga la placenta, mejor se producirá la difusión de medicamentos a través suyo, y viceversa.

El pH del cordón umbilical también va a contribuir a conformar la respuesta, o bien, el comportamiento de un medicamento. El pH de la sangre del cordón es ligeramente más ácido que el de la sangre materna, por consiguiente, se producirá un mayor atrapamiento de los medicamentos básicos en el cordón, donde se encontrarán más ionizados.

Por tanto, es también bastante seguro que los medicamentos básicos accedan antes, y de forma más eficaz que los ácidos, a la circulación fetal.

Otros factores no menos importantes son los debidos a las propiedades físico-químicas del fármaco administrado:

•  Liposolubilidad: a mayor liposolubilidad, mayor difusión a través de membranas y mayor distribución hacia los tejidos con alto contenido lipídico (recordar que en la embarazada está aumentada la tasa de lípidos corporales). 

•  Grado de ionización: los medicamentos ionizados están atrapados y no difunden a través de membranas (ácidos en medio básico y bases en medio ácido). 

•  Peso molecular: cuanto menor sea el Pm tanto mejor difundirá y se filtrará el fármaco, y viceversa. Esta es la razón por la que la insulina, con un elevado peso molecular, no es capaz de atravesar la barrera placentaria y no alcanza al feto, convirtiéndose en el tratamiento de elección de la embarazada diabética. 

• Unión a proteínas plasmáticas: la fracción de fármaco unida a las proteínas plasmáticas no es susceptible de difundir, actuar ni eliminarse del organismo. Sólo la fracción libre es la farmacológica y toxicológicamente útil; por tanto, habrá que prestar gran atención a los desplazamientos de sus puntos de unión con proteínas plasmáticas o a estados de hipoproteinemias. 

FASES DE LA MITOSIS

1.   Interfase.-

Los cromosomas que se duplicaron en la fase están tan extendidos que no pueden verse individualmente.

Fuera del núcleo de las células animales, tenemos dos centrosomas que contienen un par de centriolos. 

Los dos centrosomas son producidos por la duplicación de un solo centrosoma en la interfase temprana. Centrosomas sirven como centros organizadores de microtúbulos. 

Los microtúbulos se extienden de los centrosomas radialmente para formar un áster.

Las células vegetales no tienen centrosomas. Diferentes clases de microtúbulos funcionan como sitios de formación de husos.

2.   Profase.-

Es la fase más larga de la mitosis. Se produce en ella la condensación del material genético (ADN, que en interfase existe en forma de cromatina), para formar unas estructuras altamente organizadas, los cromosomas. 

Como el material genético se ha duplicado previamente durante la fase S, los cromosomas replicados están formados por dos cromátidas, unidas a través del centrómero por moléculas de cohesinas.

Además, durante esta fase se inicia la formación del huso mitótico bipolar. Uno de los hechos más tempranos de la profase en las células animales es duplicación del centriolo; los dos centriolos hijos migran entonces hacia extremos opuestos de la célula. 

Los centriolos actúan como centros organizadores de microtúbulos, controlando la formación de unas estructuras fibrosas, los microtúbulos, mediante la polimerización de tubulina soluble. 

De esta forma, el huso de una célula mitótica tiene dos polos que emanan microtúbulos.

En la profase tardía desaparece el nucléolo y se desorganiza la envoltura nuclear.

3.   Metafase

La membrana nuclear se desensambla y los microtúbulos invaden el espacio nuclear. Esto se denomina mitosis abierta, y ocurre en una pequeña parte de los organismos multicelulares. Los hongos y algunos protistas, como las algas o las tricomonas, realizan una variación denominada mitosis cerrada, en la que el huso se forma dentro del núcleo o sus microtúbulos pueden penetrar a través de la membrana nuclear intacta.

Cada cromosoma ensambla dos cinetocoros hermanos sobre el centrómero, uno en cada cromátida. Un cinetocoro es una estructura proteica compleja a la que se anclan los microtúbulos. Aunque la estructura y la función del cinetocoro no se conoce completamente, contiene varios motores moleculares, entre otros componentes. Cuando un microtúbulo se ancla a un cinetocoro, los motores se activan, utilizando energía de la hidrólisis del ATP para "ascender" por el microtúbulo hacia el centrosoma de origen. Esta actividad motora, acoplada con la polimerización/despolimerización de los microtúbulos, proporcionan la fuerza de empuje necesaria para separar más adelante las dos cromátidas de los cromosomas.

Cuando el huso crece hasta una longitud suficiente, los microtúbulos asociados a cinetocoros empiezan a buscar cinetocoros a los que anclarse. Otros microtúbulos no se asocian a cinetocoros, sino a otros microtúbulos originados en el centrosoma opuesto para formar el huso mitótico.

A medida que los microtúbulos encuentran y se anclan a los cinetocoros durante la prometafase, los centrómeros de los cromosomas se congregan en la "placa metafásica" o "plano ecuatorial", una línea imaginaria que es equidistante de los dos centrosomas que se encuentran en los dos polos del huso. 

Este alineamiento equilibrado en la línea media del huso se debe a las fuerzas iguales y opuestas que se generan por los cinetocoros hermanos. El nombre "metafase" proviene del griego meta que significa "después."

Dado que una separación cromosómica correcta requiere que cada cinetocoro esté asociado a un conjunto de microtúbulos (que forman las fibras cinetocóricas), los cinetocoros que no están anclados generan una señal para evitar la progresión prematura hacia anafase antes de que todos los cromosomas estén correctamente anclados y alineados en la placa metafásica.

4.   Anafase.-

Cuando todos los cromosomas están correctamente anclados a los microtúbulos del huso y alineados en la placa metafásica, la célula procede a entrar en anafase (del griego ana que significa "arriba", "contra", "atrás" o "re-").

Entonces tienen lugar dos sucesos. Primero, las proteínas que mantenían unidas ambas cromatides hermanas (las cohesinas), son cortadas, lo que permite la separación de las cromátidas. Estas cromátidas hermanas, que ahora son cromosomas hermanos diferentes, son separados por los microtúbulos anclados a sus microtúbulos al desensamblarse, dirigiéndose hacia los centrosomas respectivos.

A continuación, los microtúbulos no asociados a cinetocoros se alargan, empujando a los centrosomas (y al conjunto de cromosomas que tienen asociados) hacia los extremos opuestos de la célula. Este movimiento parece estar generado por el rápido ensamblaje de los microtúbulos.

Estos dos estadios se denominan a veces anafase temprana  y anafase tardía. La anafase temprana viene definida por la separación de cromátidas hermanas, mientras que la tardía por la elongación de los microtúbulos que produce la separación de los centrosomas. Al final de la anafase, la célula ha conseguido separar dos juegos idénticos de material genético en dos grupos definidos, cada uno alrededor de un centrosoma.

5.   Telofase.-

La telofase es la reversión de los procesos que tuvieron lugar durante profase y prometafase. Durante la telofase, los microtúbulos no unidos a cinetocoros continúan alargándose, estirando aún más la célula. 


Los cromosomas hermanos se encuentran cada uno asociado a uno de los polos. La membrana nuclear se reforma alrededor de ambos grupos cromosómicos, utilizando fragmentos de la membrana nuclear de la célula original. 


Ambos juegos de cromosomas, ahora formando dos nuevos núcleos, se descondensan de nuevo en cromatina. La cariocinesis ha terminado, pero la división celular aún no está completa.

ENVEJECIMINETO Y NUTRICIÓN

El envejecimiento es un proceso normal que se inicia con la concepción y termina con la muerte. Durante los períodos de crecimiento, los procesos anabólicos exceden a los catabólicos. Una vez que el cuerpo llega a la madurez fisiológica el índice catabólico o los cambios degenerativos son mayores que el índice anabólico de regeneración celular.

Hay Alteraciones que influyen en las necesidades en el adulto mayor como la composición del organismo, la masa ósea o los cambios fisiológicos. Así los procesos antioxidativos se hacen más lentos, los cambios en la secreción de hormonas tienen efectos pronunciados sobre la nutrición celular y la respuesta al estrés.  Las variaciones que ocurren en los hábitos de vida con el paso del tiempo tienden al sedentarismo lo que contribuye también a reducir el consumo energético por actividad física.

Los requerimientos nutricios: energía (disminuyen), proteínas (el consumo de proteína se relaciona con la necesidad de energía y aunque esta última tiende a disminuir con la edad), hidratos de carbono (disminución de la tolerancia a la glucosa), lípidos (en los varones los valores séricos de colesterol tienden a llegar al máximo durante la edad madura; en la mujer continúa su aumento con la edad).

El máximo riesgo en los ancianos deriva del consumo inadecuado de los siguientes nutrimentos: proteínas, riboflavina, folato, vitamina B12, vitamina B6, vitamina C, zinc y carotenoides, como luteína y la zexantina.  Las variaciones de hábitos y estilo de vida que ponen en riesgo el estado nutricio son los siguientes: factores socioeconómicos, afecciones físicas y mentales.

Existen patologías y deficiencias  frecuentes que influyen en el estado nutricio del anciano  citando así a la  obesidad,  la osteoporosis, la osteomalacia, la anemia por deficiencia de hierro, etc.

En la vejez como en otras edades, debe procurarse que la dieta: Contenga alimentos variados, que evite excesos de grasas saturadas y colesterol, que incluya una cantidad suficiente de fibra y que no contenga cantidades excesivas de sodio y azúcares refinados.