Uso adecuado y racional de los antibióticos

INTRODUCCIÓN
Las infecciones comunitarias y nosocomiales siguen constituyendo hoy en día una de las principales causas de morbilidad a nivel mundial; si bien las vacunas y las mejores condiciones de vida han permitido mejorar la esperanza de vida en muchas regiones del mundo, la gran mayoría de ellas sigue padeciendo de males infecciosos como tuberculosis pulmonar, malaria, enfermedad diarreica aguda, enfermedad respiratoria aguda, etc. A ello se ha sumado la aparición de numerosos y nuevas enfermedades de origen bacteriano, viral y micótico, tales como las infecciones por Legionella neumophila, campylobacter, nuevas bartonelas (B. henselae, B. quintana, B. elizabethae), MRSA (estafilococo dorado meticilinorresistente),
rotavirus, calcivirus, Cyclospora cayetanensis, Cryptosporidium parvum, micobacterias atípicas, hantavirus, ébola, lassavirus, virus guanarito, virus sabia, hafnia, edwarsiella, coronavirus (causante del SRAS),
HTLV1, VIH/sida, Balamuthia mandrilaris y, últimamente, por la variedad del virus influenza H5N1 de la gripe aviar de humanos, en entre otros.
Desde su aparición los antibióticos han sido y son una importante arma para el tratamiento de muchas dolencias infecciosas, algunas de las cuales causaban gran mortalidad, y su uso permitió disminuir en forma importante y notable la morbimortalidad de alguno de estos males, por ello se pensó en forma equivocada que muchas de estas dolencias iban a desaparecer.
Un primer problema con su uso fue la aparición de reacciones adversas entre leves a severas, posteriormente se ha sumado la aparición cada vez más frecuente de bacterias resistentes y multirresistentes a uno o a varios antibióticos. Las bacterias gramnegativas (E. coli, Klebsiella sp, Pseudomonas

aeruginosa) fueron una de las primeras en presentar la resistencia y luego las bacterias grampositivas, así en los últimos años se ha encontrado que la proporción de aislamientos de Staphylococcus aureus meticilinorresistente (MRSA) se ha incrementado de casi 0% a 70% en Japón y Corea, 40% en Bélgica, 30% en Gran Bretaña y 28% en Estados Unidos en solo 10 a 15 años. También en el Perú se han detectado en varios hospitales y clínicas cerca de un 50% de estas cepas MRSA. Estas altas tasas conllevan un alto costo para los sistemas de salud, por ejemplo en los EE UU se ha calculado en más de 7 mil millones de dólares anuales, por lo que ha sido clasificado como un riesgo de seguridad nacional.

En el caso de los países en vías de desarrollo, el gasto del presupuesto en salud en antibióticos es en un promedio de 35% debido a la creciente resistencia antibiótica y el mal uso que se le da en los centros de salud; esto incrementa el problema de la resistencia (además de la facilidad de conseguir los medicamentos sin receta médica y la venta de medicinas de dudosa procedencia).

Entre los problemas que enfrenta el médico, existen tres importantes:
■ Desconocimiento y falta de confianza. Al no tener la seguridad diagnóstica, prefiere usar algún antibiótico por dos razones principales: para no perder la confianza del paciente (el paciente percibe que es tratado con un medicamento) y por la presión médico-legal de no caer en negligencia médica.
■ Presión del mercado. Dada por la inseguridad y el desconocimiento; la situación actual obliga, a veces, a medicar demás, para no perder el ‘cliente’ (el paciente),
■ Presión del paciente. En estos tiempos el paciente tiene un mayor acceso a la información (Internet, medios informativos) y exige, muchas veces, ser tratado con los medicamentos que él ve y/o lee.

USO DE ANTIBIÓTICOS DURANTE LA GESTACIÓN

Desde el descubrimiento del efecto que la talidomida producía sobre el
desarrollo embrionario/fetal humano (Lenz, 1961), ha existido una constante
preocupación ante la posibilidad de que otros fármacos, utilizados por la mujer
durante la gestación, pudieran producir efectos adversos sobre el embrión y/o el feto.
A partir de ese momento se abandona la vieja creencia de que todas las anomalías
debían ser de origen genético y, por tanto inevitables, y se marca el inicio del estudio
de agentes ambientales (esencialmente fármacos) en la búsqueda de la causalidad
de los defectos congénitos.

La selección óptima y bien fundamentada de agentes antimicrobianos para
curar enfermedades infecciosas es un complejo procedimiento que requiere un buen
criterio. Cuando está indicado un agente antimicrobiano, el objetivo es elegir uno que
sea selectivo para el microorganismo infeccioso y que tenga el menor potencial
posible para causar toxicidad o reacciones adversas en el paciente tratado. A este
respecto, la mujer embarazada o en edad reproductiva es un paciente muy especial.

El tratamiento farmacológico de la mujer gestante presenta unas características
particulares debido a los cambios fisiológicos que acompañan al embarazo y que
afectan a la absorción, distribución, metabolización y eliminación de los fármacos,
pudiendo obligar a un reajuste en la dosificación de los mismos. Por otro lado, existe


la posibilidad de que el medicamento administrado alcance al embrión y feto
exponiéndolo a los efectos del fármaco, con el consiguiente riesgo de inducir
diversas alteraciones morfológicas o funcionales.

 ASPECTOS HISTÓRICOS
Uno de los objetivos fundamentales no sólo de la farmacología, sino también de
la ciencia biomédica o biológica y la medicina en general a lo largo de la historia, ha
consistido en la posibilidad de control y tratamiento de las enfermedades infecciosas.
El concepto de que substancias derivadas de un microorganismo vivo pueden
matar a otro es casi tan antiguo como la misma ciencia médica. Más aún, la
aplicación de la terapéutica antibiótica, sin saber que era tal, es mucho más antigua.
Hace más de 2.500 años, los chinos ya conocían las propiedades terapéuticas de la
cáscara enmohecida de la soja aplicada a carbuncos, forúnculos e infecciones
similares. Durante muchos siglos la literatura médica ha ofrecido descripciones de
efectos beneficiosos para las infecciones tras la aplicación de tierra y diversos
vegetales, en su mayoría probablemente fuentes de mohos y bacterias formadoras
de antibióticos.

El verdadero desarrollo de esta parte de la terapéutica tuvo su punto de partida
en las observaciones de Pasteur y Joubert, en 1877, sobre el origen microbiano de
algunas enfermedades y la capacidad potencial de algunos microorganismos como
agentes terapéuticos, fenómenos a los que Vuillenún y Ward dieron el nombre de
antagonismo vital o "antibiosis" y en la formulación por parte de Paul Ehrlich de los
principios generales de la quimioterapia antiinfecciosa (Pumarola A., 1975).

La moderna quimioterapia antimicrobiana, en la forma en la que la entendemos
actualmente, se inicia con el descubrimiento y posterior introducción de la
sulfanilamida (Domag, 1935) y alcanza su esplendor con la producción de la
penicilina y su empleo en el hombre en el año 1941 por Fleming. En un cultivo en


placa de estafilococos patógenos donde se había producido una contaminación por
un hongo Penicillium notatum, procedente del aire, Fleming observó que el desarrollo
de una colonia del hongo había inhibido el crecimiento del estafilococo a su
alrededor. La observación de Fleming determinó que el grupo de Oxford (Florey
1946; Abraham, 1949; Chain, 1954) aislara el primer antibiótico conocido, la
penicilina. Es a partir de este momento cuando comienzan a obtenerse
inmumerables compuestos, sobre todo a partir de microorganismos, con potencial
actividad antimicrobiana.

MANEJO DEL DOLOR NO OBSTETRICO EN EL EMBARAZO

El dolor durante el embarazo tiene múltiples causas, y se puede presentar a lo largo de toda la gestación, el origen de este puede ser de estructuras: ginecológicas, generales y/o obstétricas.
Podemos dividir las causas de dolor en la embarazada en antes de las primeras 22 semanas de gestación y las causas de dolor después de las 22 semanas de la gestación.

CAUSAS DE DOLOR EN LAS PRIMERAS 22 SEMANAS DE GESTACIÓN
1. Apendicitis: esta se presenta comúnmente en el primer trimestre del embarazo y es la primera causa de diagnóstico diferencial ya que se puede confundir la presentación clínica con los cambios fisiológicos propios del embarazo, la incidencia es del 0.1% en las embarazadas y de estas el 75% es una urgencias quirúrgica.
2. Embarazo ectópico no roto. Tiene una incidencia en México de 1 en 100 embarazos., el 99% de localización tubaría, 0.5% ovárica y 0.3% abdominal.
3. Torsión o rotura de quiste de ovario.
4. Cistitis y pielonefritis.
5. Migraña: el 10% de las embarazadas debutan en el 1er trimestre del embarazo con migrañas.

CAUSAS DE DOLOR DESPUÉS DE LA SEMANA 22 DE GESTACIÓN.
1. Cistitis y Pielonefritis.
2. Colecistitis crónica litiasica (CCL): 4.5 de las embarazadas cursan con colecistitis asintomática, 0.05 presenta CCL aguda y de estas el 40% requiere manejo quirúrgico.
3. Migraña: de todas las embarazadas con migraña previa el 4-8% empeora en el 2do y 3er trimestre, y el 10% de los caos debutan durante el embarazo.
4. Lumbalgias.



CONSIDERACIONES GENERALES PARA INICIAR TRATAMIENTO EN LA PACIENTE EMBARAZADA

VARIACIONES FISIOLÓGICAS EN EL CURSO DEL EMBARAZO
El embarazo y el parto alteran la fisiología materna en respuesta para satisfacer las necesidades del feto en desarrollo y preparar a la madre para el parto. A nivel cardiovascular aumenta el volumen sanguíneo total en 25-40% por aumento del volumen plasmático (40-50%) y aumento de masa eritrocitaria (20%); el gasto cardiaco aumenta en 30-50% por aumento de la frecuencia cardiaca en l5% y el volumen latido y disminución de la resistencia periférica. El flujo uterino aumenta de 50 mililitros por minuto a 500 a 700 mililitros por minuto y la placenta recibe el 80% de este flujo y el miometrio solo el 20%.
El aumento del volumen plasmático ocasiona dilución de las proteínas totales, la albúmina disminuye en 20-30% lo que ocasiona aumento de la fracción libre del fármaco circulando en la sangre materna y con mayor disposición para pasar fácilmente al feto.
En el sistema nervioso el flujo sanguíneo cerebral permanece intacto pero el aumento de niveles plasmáticos de progesterona y endorfinas hace que aumente la neurosensibilidad a algunos fármacos como los opióides.

TIPO DE FÁRMACO A EMPLEAR
Para los fármacos debemos de tomar encuenta las características físico-químicas de este. Los fármacos con un peso molécular menor de 500 daltons cruzan fácilmente la placenta, los de peso molécular entre 500 a 1000 tiene paso restringida y llegan al feto con una velocidad relativamente lenta, y los de peso molécular de 1000 o más no cruzan la placenta.
Los fármacos liposolubles cruzan las membranas biológicas fácil y rápidamente. El grado de ionización del fármaco es muy importante ya que la fracción no ionizada es más lipofílica atravesando rápido la placenta.



LA PLACENTA COMO ELEMENTO ACTIVO O PASIVO EN EL METABOLISMO DE LOS FARMACOS
La velocidad de transferencia de los fármacos se aumenta con el área de transferencia y disminuye a medida que la distancia de difusión aumenta. La maduración de la placenta afecta la velocidad de transferencia del fármaco al feto, a medida que disminuye el espesor del epitelio se facilita el paso de los fármacos. No existe evidencia de que la placenta metabolice fármacos.

EL FETO COMO RECEPTOR PASIVO DE FARMACOS
Más del 50% de la sangre fetal circula por la vena umbilical, pasa a través de la circulación portal y se filtra por el hígado fetal antes de entrar a la circulación sistémica. El resto pasa a través de los ductos venosos. Por esta razón una cantidad de los fármacos se retira de la circulación fetal y se secuestra en el hígado.

USO DE FÁRMACOS DURANTE EL EMBARAZO
El uso de medicamentos durante el embarazo puede aumentar el riesgo de abortos espontáneos, teratogenicidad, anormalidades del crecimiento fetal y complicaciones perinatales, o producir tardíamente efectos pro-oncogénicos y cambios conductuales o funcionales. Estos efectos adversos dependen de la droga usada, dosis, vía de administración, asociación y periodo de exposición (en relación a los periodos de desarrollo). Es especialmente destacable que desde la implantación (día 7 post concepción) hasta el día 60, es decir, durante el periodo de organogénesis, se producen la gran mayoría de las malformaciones congénitas. Cierto grado de protección existiría durante las primeras 5 semanas, debido a un transporte placentario aún no bien desarrollado. Posterior al periodo de organogénesis también pueden producirse malformaciones en órganos previamente bien formados debido a fenómenos de necrosis y reabsorción


Debido a estos riesgos, se aconseja en general limitar al máximo el uso de fármacos durante el embarazo, sin embargo su uso no está contraindicado si es que las condiciones clínicas de la paciente y las alternativas de tratamiento presentan una buena relación riesgo / beneficio. En algunos casos el riesgo de no tratar crisis severas que provocan dolor intenso, náuseas, vómitos y deshidratación, supera el riesgo potencial que podría tener el uso de algún tratamiento farmacológico. 5
Se han desarrollado diferentes categorías de riesgo asociado al uso de medicamentos en el embarazo, dos de ellas son la escala de riesgo de la FDA (orientación terapéutica) y el sistema de puntaje de teratogenicidad TERIS (orientado a indicar riesgo teratógeno), aunque en algunos casos con pobre correlación entre una y otra. 6 Para cada fármaco que se comentará en este trabajo se indicará su categoría FDA y TERIS (tabla 1).

PARACETAMOL
FDA: B TERIS: N
Dada su seguridad durante el embarazo, se sugiere como tratamiento de primera línea para una crisis dolorosa y en dosis convencionales.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Ibuprofeno y naproxeno: FDA: B* TERIS: N-Min
Indometacina: FDA: B* TERIS: U
Aspirina: FDA: C* TERIS: N-Min
Otros AINEs: FDA: C* TERIS: U
*Todos los AINEs durante el tercer trimestre del embarazo cambian a categoría FDA: D, debido a efectos bien conocidos (prolongación del embarazo, inhibición del trabajo de parto, oligoamnios) y otros postulados (asociación a preeclampsia, hipertensión pulmonar o cierre prematuro del ducto arterioso).



La aspirina en las últimas semanas del embarazo se relaciona con alteraciones de la hemostasia en el recién nacido y no se recomienda su uso.

OPIOIDES
Codeína: FDA: C* TERIS: N-Min
Morfina, metadona, meperidina: FDA: B* TERIS: N-Min
*Todos los narcóticos durante el tercer trimestre del embarazo cambian a categoría D de la FDA, porque pueden producir adicción materna o neonatal. La codeína usada en el primer y segundo trimestre se ha asociado a malformaciones congénitas mayores en humanos. La morfina, metadona y meperidina probablemente no son teratogénicos.

MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS
Sólo se mencionarán las distintas alternativas disponibles y las evidencias sobre su eficacia.
Los tratamientos no farmacológicos se pueden subdividir en conductuales y físicos. Entre los primeros está el entrenamiento de relajación, , y el entrenamiento cognitivo-conductual (manejo del stress). Las terapias físicas incluyen la acupuntura. Otros tratamientos no clasificados son la hipnosis, la homeopatía y otras de las así llamadas naturoterapias.

CONCLUSIONES:
Durante el embarazo se dispone de un número más reducido de alternativas terapéuticas para tratar los ataques de dolor, su elección deberá ser considerada en cada caso en particular, en conjunto con su obstetra, según el trimestre del embarazo y tomando en cuenta los potenciales efectos beneficiosos y deletéreos de cada opción.

FÁRMACOS Y LACTANCIA

Introducción
La lactancia es el mejor método de alimentación para neonatos. Su popularidad
se ha incrementado en los últimos años. Las recomendaciones actuales
sugieren que en ausencia de contraindicaciones, las mujeres deben dar de mamar
a sus hijos al menos durante los primeros 12 meses de vida. Sin embargo, como
contrapartida, las estrategias de fomento de la lactancia natural, pueden aumentar
la preocupación en cuanto a posibles riesgos derivados de la exposición indirecta
de los lactantes a sustancias químicas –terapéuticas o de otra procedencia– ingeridas
por la madre, que puede recibir a través de la leche. El aumento de la lactancia
natural conduce a una considerable demanda de información a médicos y otros
profesionales de la salud, ya que muchas de esas mujeres deben tomar medicación
en algún momento durante ese tiempo.
Para evaluar el riesgo inducido por fármacos sobre los lactantes, se necesita
contestar a dos preguntas clave:


1. ¿Qué cantidad de fármaco se excreta en la leche?
2. ¿Cuál es el riesgo de efectos adversos a esta concentración?

La cantidad de fármacos excretados en la leche materna depende de las
características del fármaco (unión a proteínas, ionización, grado de lipofilia, peso
molecular y cinética). Los mecanismos de excreción en la leche materna incluyen
la difusión pasiva y mediada por transportadores.

En realidad, en mayor o menor medida, todos los fármacos se excretan en la
leche materna, lo cual no implica necesariamente toxicidad para el lactante, ya
que depende de las concentraciones plasmáticas que el fármaco pueda alcanzar.
En este sentido, el criterio general es considerar seguros, en principio, a los fármacos
en los que la dosis que recibe el lactante es <10% de la que recibe la madre
(en mg/kg). Sin embargo, no se deben descartar reacciones de hipersensibilidad
que puedan presentarse aunque las concentraciones del fármaco sean bajas para
producir efectos farmacológicos. La exposición del lactante al fármaco está condicionada
por:

1. La transferencia del fármaco desde el plasma a la leche materna.
2. Ingesta diaria de leche que depende de la edad y el sexo del lactante.
3. Biodisponibilidad del fármaco en el niño: la fracción de fármaco libre
(no unido a proteínas plasmáticas) es mayor en el lactante, y el metabolismo
hepático y la excreción renal son menores, hasta pasadas unas
semanas de vida, en las que estos sistemas alcanzan su madurez.

Cuestiones al administrar fármacos durante la lactancia


1. Madre: ¿Es necesario realmente el tratamiento farmacológico?
2. Medicamento:
— Seleccionar fármacos que hayan demostrado su seguridad en la
lactancia o en uso pediátrico.
— Seleccionar fármacos que no se excreten por la leche.
— Utilizar la mínima dosis eficaz.
— Seleccionar fármacos que no tengan metabolitos activos.
— Evitar las asociaciones.
— Usar preferiblemente fármacos tópicos frente a sistémicos.
3. Niño:
Los prematuros presentan un especial riesgo de padecer reacciones adversas
a medicamentos, dada su inmadurez metabólica y escasa excreción tubular
renal.
Los niños alimentados exclusivamente con leche materna reciben con su alimentación
más cantidad de fármaco que los que reciben suplemento de leche artificial.
Las situaciones individuales de algunos niños pueden contraindicar el uso
de ciertos fármacos.

Estrategia de lactancia
1. Evitar la lactancia en el momento de concentración máxima del fármaco
en leche: administrar la dosis de medicamento después de cada toma
de leche y/o justo antes del periodo de sueño más largo del niño.


2. Si se sospecha que un medicamento que ha de utilizarse a dosis única o
en un tratamiento a corto plazo puede ser perjudicial para el niño, debe
recomendarse la lactancia artificial durante ese periodo de tiempo. Otra
alternativa es la extracción de la leche materna antes de comenzar a
administrar el medicamento y su refrigeración o congelación para su
uso posterior durante los periodos en los que es necesaria la abstinencia
de la lactancia.
3. Suspender la lactancia materna si el fármaco es potencialmente tóxico
para el niño, pero realmente necesario para la salud de la madre.


Minimizar el riesgo potencial
1. Consideraciones generales
— Evitar el uso de fármacos cuando sea posible.
— Utilizar medicación tópica cuando sea posible.
— Los fármacos que son seguros para su uso en niños y lactantes, generalmente
son seguros para las madres en periodo de lactancia.
— Los fármacos que son seguros en el embarazo, no siempre son seguros
en la lactancia.
— Utilizar referencias fiables para la información sobre fármacos en la
lactancia.
2. Selección del fármaco
— Seleccionar fármacos con vida media corta y elevada unión a proteínas.
— Seleccionar fármacos bien estudiados en niños.
— Seleccionar fármacos con pobre absorción oral.
— Seleccionar fármacos con baja liposolubilidad.
3. Dosificación
— Administrar, siempre que sea posible, fármacos de dosis única diaria,
justo antes del periodo de sueño más largo del niño.
— Dar la leche inmediatamente antes de la dosis de fármaco cuando se
trate de pautas de administración en dosis múltiple.




2.5. Contraindicaciones de la lactancia

Selección de fármacos durante la lactancia


Véanse las tablas 30.5. y 30.6. para conocer los fármacos recomendados y
compatibles con la lactancia, respectivamente.

FÁRMACOS Y EMBARAZO

1.1. Introducción

El embarazo representa un problema terapéutico único porque hay dos

pacientes involucrados, la madre y el feto. Así, una enfermedad materna puede

beneficiarse con una determinada actitud terapéutica que a su vez puede ser perjudicial

para el feto. Sin embargo, la práctica clínica coincide en que es preferible

el beneficio de la madre, aunque intentando siempre minimizar los efectos

adversos sobre el feto. Hoy en día, con los avances terapéuticos y el conocimiento

de las enfermedades es frecuente que pacientes con patologías importantes lleguen

a la edad reproductiva y sea más frecuente la asociación entre enfermedades

y embarazo. La mayor supervivencia y el mejor control de los trastornos

médicos permiten que la mujer conciba, y el mejor manejo médico hace posible

la supervivencia de la madre y del feto.

Sin embargo, la escasez de estudios realizados para observar el efecto de los
fármacos sobre el feto dificulta a su vez la prescripción de fármacos. Se estima que
el riesgo de malformaciones congénitas de cualquier tipo está en torno al 5%. La
etiología de estas malformaciones se desconoce en la mayoría de los casos, aunque
se sabe que la exposición durante el embarazo a factores ambientales y fármacos
están claramente implicados; sin embargo, el hecho de que cualquier nuevo fármaco
pueda ser teratógeno hace necesario el desarrollo de métodos y actitudes eficaces
para prevenir la exposición fetal. Además de los riesgos asociados con la exposición
fetal a fármacos potencialmente teratógenos, existe un riesgo asociado a la
falta de información sobre los posibles efectos adversos de los fármacos utilizados,
que puede llevar tanto a la aparición de abortos como a la supresión de determinados
tratamientos que son imprescindibles durante el embarazo.
La información actual sobre el uso de fármacos durante el embarazo y sus
riesgos incluye datos procedentes de tres tipos de estudios:


1. Comunicaciones en la literatura de casos únicos aislados o esporádicos.
2. Estudios de casos-controles.
3. Estudios de cohortes.
La valoración de los riesgos durante el embarazo se basa sobre todo en los
casos comunicados.

1.2. Clasificación del riesgo fetal de la FDA
Con el fin de proporcionar información a los médicos para la interpretación
de los riesgos asociados a la prescripción de determinados fármacos durante el
embarazo y la lactancia, la FDA, la agencia reguladora del uso de medicamentos
en los Estados Unidos de Norteamérica, estableció un sistema de clasificación de
los fármacos basándose en los datos obtenidos en estudios humanos y animales,
agrupando en cinco grupos de riesgo según el tipo y consistencia de los datos. Así
los fármacos agrupados en A se consideran como fármacos de uso seguro durante
el embarazo, mientras que en el grupo X se encuentran aquéllos contraindicados
durante el periodo de gestación debido a su comprobada teratogenicidad. No
obstante, el resultado final de este sistema de estratificación es ambiguo y de difícil
interpretación y ha sido objeto de gran controversia. En la tabla 30.1 se expone

la clasificación del riesgo fetal de los fármacos según la FDA.

1.3. Alteraciones farmacocinéticas durante el embarazo
Durante el embarazo hay cambios fisiológicos que se traducen en alteraciones
en la farmacocinética de los medicamentos y que ocasionalmente pueden
revestir alguna relevancia clínica.
1.3.1. Absorción
pH de la saliva. Durante el embarazo disminuyen los valores de pH, sobre
todo en presencia de hiperemesis. Esto puede afectar la penetración de fármacos
administrados por vía sublingual.
Hipoacidez del estómago. En los primeros 6 meses del embarazo el pH
gástrico de la embarazada puede ser hasta un 40% menor que el de la mujer no
embarazada.
Motilidad intestinal. El aumento de los niveles de progesterona puede ser responsable
de la disminución de la motilidad intestinal. Esto permite que los fármacos
puedan permanecer un mayor tiempo en contacto con la superficie de absorción.
Gasto cardíaco y flujo sanguíneo. Se incrementan durante la gestación,
por lo que también se incrementa el transporte del fármaco a nivel periférico y la
absorción de los fármacos administrados por aerosol pulmonar. Así mismo la
hiperventilación hace que en las gestantes exista una mayor velocidad de transporte
de los fármacos a través de la membrana alveolar, lo que hay que tener en
cuenta a la hora de administrar medicamentos por vía inhalatoria.
1.3.2. Distribución
Consiste en la diseminación de los fármacos a los diferentes tejidos y líquidos
corporales. Los factores que pueden modificarla durante el embarazo son los
siguientes:
Velocidad de perfusión. Determinada principalmente por el gasto cardíaco,
el cual aumenta en aproximadamente el 30% desde la mitad del segundo semestre
del embarazo hasta el término. De esta manera la llegada del fármaco a la placenta
se ve favorecida y por lo tanto su traspaso al feto.
Volumen de distribución. El agua corporal total aumenta desde 25 l al
comienzo del embarazo hasta 33 l al término de éste. El líquido extracelular se

incrementa en alrededor del 25%. La distribución de los fármacos en un volumen

fisiológico mayor implica que la administración aguda de una dosis única probablemente
resulte en una menor concentración plasmática del medicamento en las
mujeres embarazadas frente a las no embarazadas.
Unión a proteínas plasmáticas. La mayoría de las drogas se transportan unidas
a la albúmina plasmática. Durante el embarazo la capacidad de transporte está
reducida por la disminución del contenido de proteínas plasmáticas en aproximadamente
10 g/l. Así, si un fármaco con alto porcentaje de unión a la albúmina se administra
a la madre en las primeras etapas del embarazo, cuando las concentraciones de
albúmina fetal son considerablemente menores que en el plasma materno, la fracción
libre de droga (farmacológicamente activa) en el feto será mayor y las posibilidades
de efectos tóxicos también. Con el transcurso del embarazo, el feto va alcanzando
niveles plasmáticos de albúmina mayores que los de la madre (la albúmina producida
por el feto no cruza la placenta) y así la fracción libre puede no estar aumentada.

1.3.3. Biotransformación
Comprende todo un complejo de reacciones bioquímicas y fisicoquímicas
que conducen a la conversión de los fármacos en metabolitos para su posterior eliminación
del organismo. Durante la gestación puede alterarse por el aumento de
los niveles de progesterona que puede influir sobre el metabolismo hepático de
fármacos ya que ésta funciona como un inductor del sistema microsomal hepático.
Esto pudiera disminuir las concentraciones plasmáticas de los fármacos y consecuentemente
sus efectos en el organismo.

1.3.4. Excreción renal
Aumento del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular. En el primer
caso el incremento alcanza el 25% y en el segundo, hasta del 50%. Así, fármacos
cuya eliminación dependa de su excreción renal serán aclarados mucho
más rápidamente con la consiguiente disminución de sus concentraciones plasmáticas
y terapéuticas. Por lo tanto, se pueden necesitar dosis mayores o intervalos
de tiempo menores para el control de la afección que se va a tratar.
pH de la orina. Durante el embarazo el pH urinario se acerca a valores básicos
por lo que existirá una marcada excreción de medicamentos ácidos (barbitúricos,
penicilinas, ASA, sulfonamidas, etc.), y menor excreción de fármacos básicos.

1.4. Factores que influyen en el tratamiento de la gestante
Existen una serie de factores a tener en cuenta a la hora de decidir el uso de
fármacos en la mujer embarazada:



1.4.1. Factores relacionados con el medicamento y su farmacocinética
Los fármacos liposolubles tienen mejor difusión transmembrana.
Los de peso molecular bajo tienen mejor índice de absorción.
Los no ionizados se absorben y difunden mejor a través de las membranas.
1.4.2. Factores relacionados con el momento de la gestación
Durante el período desde la fertilización hasta la implantación (0-20 días) se
sigue la “ley del todo (pérdida por desprendimiento precoz) o el nada” (implantación
conseguida) ante una agresión. Desde la implantación hasta finalizar la organogénesis
(20 días-octava semana) tiene lugar la formación de distintos órganos
de manera secuenciada-asincrónica y, por tanto, se puede producir teratogénesis
de distintos órganos según el momento de actuación de la noxa. Tras finalizar la
organogénesis, y hasta el momento del nacimiento (período fetal), tiene lugar el
crecimiento y desarrollo de los distintos tejidos, dando lugar la presencia de una
noxa teratogénica a un hipocrecimiento o a una alteración en el desarrollo fetal.
En los momentos próximos al nacimiento pueden ocasionarse alteraciones del
mecanismo de parto y del neonato (tabla 30.2).
1.4.3. Factores relacionados con los cambios fisiológicos de la gestante
La embarazada sufre durante la gestación una serie de cambios fisiológicos
cuyo objetivo es favorecer la nutrición y difusión de nutrientes al feto, cambios
que, a su vez, modifican la absorción, concentración, metabolización y excreción
de los medicamentos administrados. Se puede observar:
Incremento del volumen sanguíneo en un 50% con una falsa anemia dilucional,
disminuyendo, en consecuencia, la concentración de fármacos en sangre.
Proteinuria aumentada a expensas, sobre todo, de albuminuria, creando un
estado de hipoproteinemia y, consecuentemente, un aumento de la fracción de fármaco
libre activo.
Incremento ventilatorio por aumento de la frecuencia respiratoria y del volumen
corriente, incrementándose la absorción de los fármacos inhalados y apareciendo
alcalosis respiratoria, que favorece la no ionización de fármacos alcalinos
y, por lo tanto, su paso transmembrana placentaria.
Incremento del flujo renal y de la diuresis, que aumenta la eliminación de
fármacos que utilizan la vía renal para su eliminación, como los antibióticos.


Orina alcalina por excreción de bicarbonato, tratando de compensar la alcalosis
respiratoria, favoreciéndose la reabsorción de álcalis.
Disminución de la motilidad digestiva y del vaciado gástrico, aumentando
el tiempo de contacto entre fármaco y mucosa digestiva y, consecuentemente, su
absorción.
Hipoclorhidria gástrica, que favorece la absorción de principios alcalinos no
ionizados.
1.4.4. Factores fetoplacentarios
El tamaño y el grosor de la placenta modifican el nivel de absorción de tal
manera que, a mayor extensión y menor grosor, habrá mayor absorción. El pH del
cordón fetal es ligeramente más ácido que el materno (-0,1), y, como consecuencia,
los álcalis se ionizan y disminuye su difusión transplacentaria hacia la circulación
materna, quedando retenidos a nivel de circulación fetal, con más tiempo
de contacto con los tejidos fetales y, por lo tanto, más riesgo de nocividad fetal.
1.4.5. Conclusión
Teniendo en cuenta los factores mencionados se citan en la tabla 30.3. los
fármacos recomendados en el tratamiento de patologías que frecuentemente aparecen
en la gestación.

ADMINISTRACIÓN MATERNA DE METAMIZOL

CASO CLINICO

POSIBLE ASOCIACIÓN ENTRE LA ADMINISTRACIÓN MATERNA DE METAMIZOL E HIPERTENSIÓN PULMONAR  PERSISTENTE EN EL RECIÉN NACIDO

Introducción

La elevada resistencia vascular pulmonar in útero es un componente necesario para el mantenimiento de la circulación fetal normal.

En el momento del nacimiento se inicia una serie compleja de fenómenos con el objetivo de sustituir la placenta por el pulmón como órgano principal de intercambio gaseoso.

En la primera inspiración la resistencia vascular pulmonar disminuye de forma notable y sigue disminuyendo en las primeras horas y días de edad.

Existe un grupo heterogéneo de procesos que pueden modificar este fenómeno normal, en los cuales la resistencia vascular pulmonar no disminuye, ocasionando la hipertensión pulmonar persistente del neonato (HPPN) o persistencia de la circulación fetal.

Aunque la fisiopatología básica de HPPN se conoce de modo incompleto, la administración materna de determinados fármacos puede producir HPPN debido al cierre fetal del ductus arterioso y la consiguiente hipertrofia de la capa muscular de las arteriolas pulmonares.

Aportamos dos casos de HPPN con el antecedente materno de administración de metamizol (Dipirona) en los días anteriores al parto.

Casos clínicos

Caso 1

RN varón, hijo de una madre de 31 a. Paridad 1-0-0-1. Gestación controlada, normal hasta unos 15 d. antes del parto, que presenta ciatalgia, iniciando tratamiento 4 d. después con Baralgina y diazepam durante 7 d., hasta que ingresa en nuestro centro por persistencia de la ciatalgia.

Durante su ingreso se le administró metamizol y complejo vitamínico B hasta el parto. Al no mejorar el cuadro se induce el parto con occitócicos. En total estuvo tomando metamizol los 11 d. previos al parto. Parto a las 37 s. 3 d., amniorrexis artificial 8 h. antes del parto, aguas claras y escasas, eutócico, cefálico, 1 circular apretada, anestesia peridural, registros normales durante el parto sólo algún DIP I durante el expulsivo. PN: 2.900, T: 47, PC: 34. Apgar: 8/9, no reanimación. Al subir a la nurseria presenta coloración algo pálida de piel con acrocianosis, quejido intermitente, discreto distrés, sensorio despejado, activo, responde a estímulos. A C/R.: buena ventilación pulmonar, no soplos. Ta Rectal: 35°. Se deja en la incubadora con O2 al 25%, manteniendo unas saturaciones de O2 en pie I., entre 90-95% durante las primeras 4 h.

Posteriormente precisa concentraciones de O2 cada vez más altas para mantener la Sat. normal, presentando ocasionalmente caídas bruscas de la Sat. de muy breve duración que se recuperan espontáneamente. Se procede a su traslado a un hospital de nivel III.

A su ingreso, a las 6 h. de edad, iniciaron intubación endotraqueal y ventilación mecánica, precisando desde las primeras horas necesidades de O2 altas, manteniendo TcPCO2 correctas.

Se practica Rx tórax donde se aprecia discreta cardiomegalia. Analítica sanguínea normal. Cultivos de sangre y LCR negativos. TA: 56/45. Ante la sospecha de HPPN se practica ecocardiograma Doppler que confirma el diagnóstico, por lo que se decide curarización y administración de drogas vasoactivas.

Presenta mala evolución clínica con necesidades de O2 cada vez más altas, varios neumotórax D. que requieren drenaje, shock cardiogénico, 2 episodios de bradicardia, no recuperándose de la última, produciéndose la muerte por paro cardiorrespiratorio a los 6 días de edad.

La anatomía patológica es compatible con HPPN: se evidencia ductus arterioso abierto, foramen oval permeable, e hipertrofia de la pared de las arterias de mediano y pequeño calibre. Además, se hallan signos compatibles con insuficiencia cardíaca D., hepatoesplenomegalia, traqueítis aguda severa con signos de bronquitis obstructiva, bronconeumonía LSI. y hematopoyesis extramedular focal en hígado y bazo.